A hatrészes sorozat ötödik fejezetében végre középpontba kerül a játék egyik legfontosabb eleme: az ellenség. Az id Software nem fogta vissza magát, ránk szabadítanak mindent, ami csak a Fallouton és Doomon nevelkedett elméjükből kifér, így kapunk az arcunkba betonkemény mutánstól kezdve az egyszerű tolvajon át sci-fi katonáig mindent.