A történet teljes képét csak akkor fogjuk megérteni, ha mindhárom ügynökkel végigjátsszuk a Call of Juarez: The Cartelt, akik eltérő szemléletmóddal és alkalmazott eszközökkel vetik be magukat a maffia felszabdalásába. A kampánynak persze három cimboránkkal vállvetve is nekiveselkedhetünk, ahol bizony elkél az összedolgozás eszmeisége, bár számos eldugott jóságzot is gyűjthetünk, melyek a pálya végi saját pontszámainkat gyarapítják - ízléses rivalizálásnak teret engedve.