Tizennégy hónappal az eredeti játék eseményei után James Heller katona bőrébe bújhatunk a szabadon bejárható New York Zeroban, melyet a vírus terjedése alapján három zónára bontottak. Az első a zöldzóna, ami úgy-ahogy biztonságosnak számít, a vörös zóna a legfertőzöttebb terület, míg a sárga a kettő közti átmenetet képviseli.
A Prototype 2-t már régen bejelentették, ez nem is tesz jót a felfokozott várakozásnak. A tervek szerint a játék világszerte 2012. április 24-én jelenik meg PC-re, Xbox 360-ra és PS3-ra.