A játék "mély és durva" történettel operál, amely ott veszi fel a fonalat, amikor egy drogkartell módszeres robbantást hajt végre az amerikai bűnüldöző szerv székháza ellen, megölve így többszáz ártatlan embert. A támadás meglepetésszerűen ment végbe, így az Egyesült Államok joggal hiheti azt, hogy a kartell tagjai beszivárogtak a szövetségi ügynökségekbe. Az USA utolsó, kétségbeesett válaszként különleges munkacsoportot toboroz, akik megpróbálják levadászni és megsemmisíteni a kábítószer-szervezetet.
A munkacsoport élén Kim Evans áll, aki gyerekkorában egy utcai banda tagja volt, ám később FBI-ügynök vált belőle. Másik bűnüldözőnk Eddie Guerra EDA-ügynök, aki mindig kísérti a szerencséjét, végül itt van nekünk a brutális Los Angeles-i rendőr, Ben McCall, aki az eredeti Call of Juarez revolverhősének, Ray McCallnek a leszármazottja. Mivel eltérő személyiségek, különböző habitussal állnak neki a bűnszervezet fejeinek levadászásához, mindegyiknek megvan a saját személyes kihívása, belső démona, így néznek szembe egy komplex és adrenalindús játékélménnyel.
A három játékost irányítva online kooperatív játékmód is rendelkezésünkre áll, míg az egyszemélyes kampány is három részre bomlik: minden karakter saját, egyedi történeti szálat visz végig, eltérő befejezéssel. 15 küldetés és térkép lesz a The Cartelben, több mint 30 fegyver közül választhatjuk ki a nekünk megfelelőt. Sokféle játékelemben lesz részünk: rajtaütésszerű razziákban, durva kihallgatásokban, beépülős küldetésekben és autós üldözésekben, valamint finomra hangolt belső nézetes lövöldözésekben.